分子生物學(xué)的發(fā)展，為探究疾病的機(jī)理以及疾病治療提供了理論基礎(chǔ)。分子生物學(xué)要求實(shí)驗(yàn)室無(wú)雜質(zhì)DNA污染。德國(guó)MB公司生產(chǎn)的PCR Clean，高效清除實(shí)驗(yàn)室中的核酸污染。

轉(zhuǎn)移性黑色素瘤(MM)仍然是一個(gè)臨床挑戰(zhàn)。盡管自引入免疫檢查點(diǎn)阻斷(ICB)以來(lái)治療結(jié)果有所改善，但一半的MM患者沒(méi)有獲得持久的生存益處。一個(gè)關(guān)鍵的挑戰(zhàn)是闡明為什么ICB療法，如抗pd -1和/或抗ctla -4，并不是對(duì)所有患者都有效。

對(duì)icb的耐藥性可能是由編碼抗原加工和/或呈遞機(jī)制(APM)或JAK1/JAK2組件的基因突變失活所驅(qū)動(dòng)的，從而導(dǎo)致干擾素(IFN)反應(yīng)性喪失。也有越來(lái)越多的證據(jù)表明，黑色素瘤細(xì)胞可以通過(guò)非遺傳重編程采用多種表型狀態(tài)，從而對(duì)癌癥治療表現(xiàn)出不同的敏感性，包括ICB黑色素瘤細(xì)胞的去分化驅(qū)動(dòng)對(duì)過(guò)繼T細(xì)胞轉(zhuǎn)移的抵抗。在基線和進(jìn)展時(shí)收集的抗pd -1治療的黑色素瘤樣本的大量RNA測(cè)序(RNA-seq)數(shù)據(jù)分析表明，去分化也可能驅(qū)動(dòng)對(duì)icb的耐藥性。同樣，去分化(NGFRhigh)神經(jīng)嵴樣程序的富集與免疫排斥和免疫治療耐藥性相關(guān)機(jī)制上，去分化被認(rèn)為是通過(guò)減少黑色素細(xì)胞抗原的表達(dá)和/或提呈來(lái)抑制對(duì)ICB的反應(yīng)。此外，主要組織相容性復(fù)合體(MHC) I類(lèi)下調(diào)也可能引起對(duì)新抗原特異性T細(xì)胞的耐藥性

盡管早期的結(jié)果令人鼓舞，但利用大量轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)治療前對(duì)ICB反應(yīng)的嘗試總體上失敗了。隨后的大量縱向分析強(qiáng)調(diào)，預(yù)測(cè)對(duì)ICB的反應(yīng)可能需要單細(xì)胞分辨率和黑色素瘤生態(tài)系統(tǒng)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的時(shí)間解剖因此，從單細(xì)胞RNA-seq (scRNA-seq)推斷出myc驅(qū)動(dòng)的惡性基因表達(dá)特征，與免疫逃避和T細(xì)胞排斥相關(guān)然而，這項(xiàng)研究受到少數(shù)惡性細(xì)胞恢復(fù)和缺乏跨時(shí)間點(diǎn)的患者匹配樣本的限制。此外，在發(fā)現(xiàn)隊(duì)列中僅確定了一個(gè)應(yīng)答者(R)，并且大多數(shù)活檢來(lái)自以前接受過(guò)多種治療的患者。因此，對(duì)治療初期黑色素瘤生態(tài)系統(tǒng)的細(xì)胞結(jié)構(gòu)及其在ICB治療下的進(jìn)化的全面看法仍然缺乏。

相關(guān)研究發(fā)表在《Cell》上，文章標(biāo)題為：“TCF4-dependent gene regulatory network confers resistance to immunotherapy in melanoma"。