俗話說(shuō)“病從口入”,這種經(jīng)驗(yàn)之談究竟有幾分科學(xué)道理呢?
人體內(nèi)環(huán)境其實(shí)非常復(fù)雜,咱們的腸道里寄生著大量微生物,據(jù)說(shuō)菌落重達(dá)幾公斤。腸道定居的微生物對(duì)維持體內(nèi)平衡有重要作用。不過(guò),一些時(shí)候有潛在致病能力的細(xì)菌也會(huì)混在其中,誘發(fā)腸道炎癥,比如肝螺桿菌(Helicobacter hepaticus)。腸道微生物和宿主的免疫系統(tǒng)間有很多,有時(shí)可維護(hù)腸道健康,有時(shí)則相反,其結(jié)果取決于腸道微生物的種類、免疫應(yīng)答、宿主的遺傳因素和其他環(huán)境因素等等。雜志《經(jīng)濟(jì)學(xué)人》(The Economist)曾以“Microbes maketh man”為題專門探討過(guò)微生物對(duì)人類的重要性(下圖)。
對(duì)于那些原本就住在腸道里的微生物,我們的免疫系統(tǒng)早已有了應(yīng)對(duì)的措施,某種程度上可以說(shuō)已經(jīng)馴服了這些微生物。但如果細(xì)菌“外來(lái)戶”侵入了腸道,腸道的免疫系統(tǒng)可能就有點(diǎn)犯怵了。科學(xué)界已經(jīng)知道口腔里的細(xì)菌如果定居到腸道會(huì)引起多種炎性疾病,不過(guò)人類的口腔里細(xì)菌種類也不少,究竟是哪些口腔細(xì)菌會(huì)給腸道帶來(lái)麻煩呢?zui近,來(lái)自日本慶應(yīng)義塾大學(xué)(Keio University)醫(yī)學(xué)院的 Kenya Honda 和早稻田大學(xué)的 Masahira Hattori 等研究者在 Science 雜志發(fā)表文章,證明了唾液微生物群落中的克雷伯菌(Klebsiella)移植到腸道中,會(huì)誘發(fā)慢性腸道炎癥。
克雷伯菌形態(tài)示意圖。
為了鑒定出能夠移植腸道并持續(xù)導(dǎo)致慢性炎癥的菌株,研究者將兩名克羅恩病(Crohn's disease,又稱局限性腸炎)患者的唾液植入無(wú)菌小鼠的腸道中。他們發(fā)現(xiàn)移植了唾液的小鼠的排泄物與對(duì)照組的小鼠不同,主要是腸道 T 輔助細(xì)胞 1(T helper 1,TH1)的量有變化。他們發(fā)現(xiàn),一種肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)菌株 Kp-2H7 是誘導(dǎo) TH1 細(xì)胞介導(dǎo)的炎性免疫反應(yīng)的“主犯”。這種克雷伯菌對(duì)多種抗生素有抵抗力,包括氨芐青霉素和泰樂(lè)菌素。無(wú)特定病原體(SPF)的小鼠對(duì) Kp-2H7 的腸道定植具有抗性,不過(guò)用氨芐青霉素或泰樂(lè)菌素處理后,Kp-2H7 就可以在小鼠腸道中持續(xù)存活,同時(shí) TH1 細(xì)胞數(shù)量也會(huì)增長(zhǎng)。
盡管來(lái)源于口腔的克雷伯菌 Kp-2H7 在野生型小鼠體內(nèi)不能誘導(dǎo)結(jié)腸炎,但會(huì)誘導(dǎo)白細(xì)胞介素 10(IL-10)缺陷小鼠發(fā)生嚴(yán)重的結(jié)腸炎癥狀。這表明微生物和宿主腸道免疫系統(tǒng)發(fā)生相互作用時(shí),是否發(fā)生有害的炎癥反應(yīng)還取決于一些特定的情況,比如抗生素誘導(dǎo)的微生物群落擾動(dòng)或者宿主的遺傳因素。
野生型小鼠的腸道不受克雷伯菌 Kp-2H7 影響,但 IL-10 缺陷小鼠則會(huì)因 Kp-2H7 產(chǎn)生炎癥。
腸道微生物能夠調(diào)節(jié)宿主先天性免疫和獲得性免疫兩種免疫應(yīng)答方式,甚至?xí)绊懰拗鲗?duì)某種治療方式(如癌癥免疫療法)的響應(yīng)性。在我們的免疫系統(tǒng)中,不同的病原體會(huì)誘導(dǎo)不同類型 T 細(xì)胞亞型的極化。有意思的是,遷移到腸道的克雷伯菌 Kp-2H7 不影響抗炎的調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞,反而會(huì)誘導(dǎo)腸道炎性 TH1 細(xì)胞的產(chǎn)生,這說(shuō)明其中的機(jī)制或許與眾不同。越來(lái)越多的證據(jù)表明,口腔和腸道微生物生物群對(duì)于非腸道炎性疾病,如心血管疾病、自身免疫性腦脊髓炎和關(guān)節(jié)炎的發(fā)作和進(jìn)展都具有顯著影響,其中的關(guān)鍵就是誘導(dǎo)產(chǎn)生可遷移到遠(yuǎn)處發(fā)炎組織的炎性免疫細(xì)胞。
為了研究克雷伯菌 Kp-2H7 誘導(dǎo)的 TH1 細(xì)胞介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的機(jī)制,研究者使用了幾種缺乏某些先天性免疫應(yīng)答和獲得性免疫應(yīng)答的小鼠模型。他們發(fā)現(xiàn),樹(shù)突細(xì)胞(DC)通過(guò) Toll 樣受體 4(TLR4)信號(hào)通路誘導(dǎo)了這種特異性的 TH1 細(xì)胞免疫應(yīng)答。而且,受 TLR4 信號(hào)激活的上皮細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生白細(xì)胞介素 -18(IL-18),能進(jìn)一步放大這種 TH1 細(xì)胞免疫應(yīng)答。
口腔細(xì)菌誘發(fā)慢性腸炎的機(jī)制。
研究者還發(fā)現(xiàn)了與 Kp-2H7 十分類似的另一種克雷伯菌(Klebsiella aeromobilis)菌株 Ka-11E12,它來(lái)自一位潰瘍性結(jié)腸炎患者的唾液樣本,對(duì)抗生素有耐藥性,可誘導(dǎo)特異性的 TH1 細(xì)胞免疫應(yīng)答,還可在 IL-10 缺陷小鼠中引發(fā)嚴(yán)重的腸道炎癥。更驚人的是,一種來(lái)自健康人唾液樣品的肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)菌株 Kp-40B3,也可以在腸道中誘導(dǎo)類似的 TH1 細(xì)胞免疫應(yīng)答。這說(shuō)明其他克雷伯菌菌株或者克雷伯菌以外的其他細(xì)菌,都可能是類似的潛在炎性腸道疾病的病原體。(趕快去立項(xiàng)啊……)
這一結(jié)果在臨床上意義重大,這是科學(xué)家*次如此清晰而有力地證明來(lái)自口腔的細(xì)菌能直接導(dǎo)致腸道疾病,并且也可能參與其他很多疾病的病理過(guò)程。“病從口入”不再只是一句經(jīng)驗(yàn)之談,而是有了堅(jiān)實(shí)的科學(xué)證據(jù)。
同期 Science 上還刊登了中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院曹雪濤院士對(duì)這一工作的評(píng)論文章“Intestinal inflammation induced by oral bacteria”(Science, 2017, 358, 308-309)。
此外,這一研究也再次證明了微生物群落對(duì)人類的重要性。哪些微生物是人體的“友好居民”?哪些是“不法分子”?人體的免疫系統(tǒng)如何識(shí)別?這些問(wèn)題都有待更多的研究去探討。但毫無(wú)疑問(wèn)的是,微生物群落對(duì)維持人體腸道穩(wěn)態(tài)和身體健康起到了關(guān)鍵作用,這對(duì)藥物研發(fā)和用藥安全都是重要的啟示。